多效保湿共输送纳米乳的研制及其功效评价
未知 - Best Carrier 2022-12-02
沈慧慧1，闻庆1，郭赛红1，刘卫2,3*
（1.武汉百思凯瑞生物科技有限公司，湖北 武汉 430075；2.华中科技大学 生命科学与技术学院，湖北 武汉 430074；3.华中科技大学国家纳米药物工程技术研究中心，湖北 武汉 430075） 摘 要：将不同保湿机制的活性成分包载于同一纳米乳应用于保湿化妆品中，对其理化性质、稳定性、安全性及保湿功效进行评价。采用透射电镜观察纳米乳的形态，激光粒度仪测定纳米乳的粒径及粒径分布PDI，考察纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照条件下的稳定性；皮肤刺激性试验考察纳米乳的皮肤安全性；建立体内保湿功效评价方法，使用皮肤水份含量测试仪和皮肤水分流失测试仪测试纳米乳的保湿性能。结果表明研制的纳米乳形态均一，平均水合粒径为47.4 nm，粒径分布PDI为0.231；在不同条件放置3个月后，外观及平均粒径、PDI未发生明显变化，纳米乳稳定性良好；纳米乳对家兔皮肤无刺激性；纳米乳复合霜剂与普通霜剂比较，即时保湿性能与长效保湿性能均优异；使用28天后经皮水分流失速率减小了21.3%，表明皮肤屏障得到修复，皮肤自身水合作用增强。
关键词：保湿化妆品；共输送纳米乳；理化性质；保湿功效评价
Preparation and efficacity evaluation of pleiotropic moisturizing co-delivery nanoemulsion
SHEN Hui-hui1，WEN Qing1，GUO Sai-hong1，LIU Wei2,3*
(1.Wuhan Bestcarrier Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, Hubei 430075, China; 2.College of Life Science & Technology, HUST, Wuhan, Hubei 430074, China; 3. National Engineering Research Center For Nanomedicine, Wuhan, Hubei 430075, China)Abstract: The active ingredients of different moisturizing mechanisms were loaded in the same nanoemulsion to apply to emollient cosmetics, the physical and chemical properties, stability, safety and moisturizing efficacity were investigated.The morphology of the nanoemulsion was observed by transmission electron microscope, and the particle size and particle size distribution PDI were determined by laser granulometer. The stabilities of the nanoemulsion under the condition of room temperature, 45℃, 4℃, ultraviolet irradiation light (4000 lux, 10℃) were also investigated. Skin safety of the nanoemulsion was determined by skin irritation test, the evaluation method for moisturizing efficacy in vivo was established and moisturizing performance was tested by skin moisture content tester and skin moisture loss tester. The results show that the nanoemulsion prepared in this experiment is homogeneous in shape, the mean hydration particle size is 47.4 nm, and the particle size distribution PDI is 0.231, and there is no significant change of its appearance and average particle size, particle size distribution PDI after three months under different conditions, the nanoemulsion prepared has good stability. The nanoemulsion has no skin irritation to rabbits, and the instant moisturizing property and long-term moisturizing property of the composite nanoemulsion cream are much better compared with the unpackaged normal cream, using after 28 days, the skin moisture loss rate decreases by 21.3%, indicating that the skin barrier is repaired and the skin's hydration is enhanced.
Key words: emollient cosmetics; co-delivery nanoemulsion; physical and chemical properties; moisturizing efficacity evaluation
作者简介：沈慧慧（1989-），女，湖北人，助理研究员，硕士，从事功能化妆品研究。联系电话：027-68789306，E-mail: huihuishen1024@163.com。
*通讯作者：刘卫（1966-），男，教授，博士生导师，从事纳米载药系统、现代制剂技术等领域的研究。联系电话：027-87792147，E-mail: wliu@hust.edu.cn。
随着人们年龄的增长肌肤的水分逐渐流失，肌肤没有足够的含水量将直接导致肌肤代谢不正常而出现衰老、皱纹和色斑等等一系列肌肤问题[1-2]。不同的保湿活性成分，在皮肤内的保湿机制不同。目前常用的皮肤保湿成分可分为吸湿剂、封闭剂、润肤剂、与水结合的生物大分子[3]。此外，神经酰胺等生理性脂质是人体皮肤最外侧的角质层细胞间类脂体，帮助表皮细胞紧密的接合，防止水分散发，起着防护外部刺激的屏障功能[4-6]。保湿类活性物大多为水溶性，因此常规水溶性保湿类护肤品利用率低[7]。神经酰胺具有强化皮肤屏障的功能，但为高结晶性物质，溶解度低，透皮吸收差，而且在放置过程中易结晶析出[8-10]。
护肤功效得以发挥的重要前提是活性成分能有效穿透皮肤表层并在皮肤组织中高浓度富集和长时间滞留，即实现护肤活性成分的皮肤靶向输送[11-12]。为了解决以上问题，本研究采用新型的纳米药物载体系统缓释理念和包埋技术，将神经酰胺 3、聚谷氨酸钠、霍霍巴籽油、海藻糖、稻米发酵产物滤液等不同保湿机制的活性成分同时包载于同一纳米乳中。
纳米乳具有良好的促渗作用及较佳的角质层和真皮贮药性能[13-15]。纳米乳与普通乳剂相比具有特殊的性质[16-19]：界面张力小，有良好的增溶作用，水溶性的活性物和油溶性的活性物，在纳米乳中都可以达到很大的增溶量；粒径小，易渗入皮肤，能够在皮肤深层长时间滞留，提高活性物的生物利用度；工艺简单，制备过程不需特殊设备；热力学更稳定，经高速离心分离不发生分层现象；具有缓释和靶向作用。所以纳米乳化妆品发展非常迅速，在化妆品的多个领域得到了很好的应用，市场前景非常广阔[20-21]。
将不同保湿活性成分同时包载于同一纳米乳中，解决了活性成分难以透皮吸收以及水分散性差等问题，通过多效多靶点保湿活性成分的协同作用提高化妆品保湿功效。
1 仪器与材料
1.1 仪器
YP10002电子天平（上海越平科学仪器有限公司）；TGL-20M高速冷冻离心机（湖南平凡科技有限公司）；SHJ-A6水浴恒温磁力搅拌器（金坛市亿能实验仪器厂）；YP-SD150药品稳定性试验箱（上海苏盈试验仪器有限公司）；LS-3000UV光照试验仪（北京天星科仪科技有限公司）；Zetasizer Nano ZS90激光粒度仪（英国马尔文公司）；透射电子显微镜（英国马尔文公司）；皮肤水份含量测试仪CM825（德国Courage+Khazaka公司）；皮肤水分流失测试仪TM300（德国Courage+Khazaka公司）。
1.2 材料
神经酰胺 3（韩国斗山公司）；聚谷氨酸钠（上海亦田生物技术有限公司）；霍霍巴籽油（美国Vantage特种原料公司）；海藻糖（日本林原株式会社）；稻米发酵产物滤液（韩国BIOLAND公司）；聚甘油-6 硬脂酸酯（山东滨州金盛新材料科技有限责任公司）；PEG-40 硬脂酸酯（青岛优索化学科技有限公司）；月桂醇聚醚-9（上海花王化学有限公司）；辛酸/癸酸甘油三酯（上海澳萃贸易有限公司）；甘油（广州雨露化工有限公司）；辛基十二醇（广州澳萃贸易有限公司）；丙二醇（广州恒滔贸易有限公司）；苯氧乙醇、 乙基己基甘油（德国舒美公司）。
健康家兔18只，体重约在2.0 ~2.5 kg之间，购自湖北省人民医院实验动物中心。
2 实验方法
2.1保湿共输送纳米乳的制备
通过单因素试验分别考察保湿活性成分、油脂、乳化剂、助乳化剂的种类及用量等因素对纳米乳的稳定性以及理化性质的影响，通过响应面实验设计，筛选出最佳的保湿共输送纳米乳配方及制备工艺。
2.2 保湿共输送纳米乳的理化性质
2.2.1微观形态
采用透射电镜观察纳米乳微观形态，取适量保湿共输送纳米乳稀释至适当浓度，滴于300目铜网表面，5 min后用滤纸吸去多余液体，并加入1滴1％磷钨酸溶液（pH=7.0），染色5 min，用滤纸吸去多余液体，晾干后将此铜网置透射电子显微镜下观察并拍照。
2.2.2粒径及粒径分布PDI
将纳米乳用纯水稀释至适当浓度，通过激光粒度仪对纳米乳的粒径大小及粒径分布PDI进行分析测定。
2.3稳定性考察
将保湿共输送纳米乳在转速为4500 r/min条件下离心10分钟，观察是否有分层析出现象，颜色和澄清度是否发生改变。将纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照(光照度4000 lux，10℃)的条件下各放置3个月，观察外观、颜色变化，测试平均粒径、粒径分布PDI的变化。
2.4皮肤刺激性试验
取健康家兔18只，随机分为生理盐水组、空白纳米乳组和保湿共输送纳米乳组，每组动物6只，于实验前24 h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24 h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。采用左右侧自身对比，左侧脱毛区按0.5 ml/只涂抹药物组，右侧不涂抹作对照，并用双层纱布覆盖，胶布固定。每只家兔单笼饲养，每天定时涂抹给药1次，连续涂抹7天，在每次去除药物后1 h，观察记录涂抹部位有无红斑和水肿反应。
2.5保湿功效评价
2.5.1测试样品准备
制备空白霜剂，于空白霜剂中添加10%的保湿共输送纳米乳，即为纳米乳复合霜剂；在空白霜剂的基础上添加与纳米乳复合霜剂相同含量的活性物，为普通霜剂。
2.5.2测试方法
选取25名皮肤健康、无化妆品过敏史、年龄在20~35岁之间的志愿者作为受试者，选择受试者左、右手臂内侧距手掌基部5 cm处为试验部位，试验面积为5×5 cm2，试验部位分别涂抹等量的空白霜剂、普通霜剂和纳米乳复合霜剂。试验前，受试者统一清洁双手前臂内侧，在恒温恒湿环境（温度20℃±2℃，相对湿度50%±10%）中静坐30 min，测试涂抹样品前各试验部位皮肤水含量起始值，以及使用霜剂0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h时各试验部位皮肤水含量测试值，每次测量平行测定5次，取平均值。将涂抹霜剂后每次测得的皮肤水含量测试值减去涂抹霜剂前的起始值，即为该时段该区域皮肤水含量增加值。
同时，在4周内每天早晚在同一测试区域内涂抹相应等量的空白霜剂、普通霜剂和纳米乳复合霜剂，在第0天、1天、3天、5天、10天、15天、20天、28天测试皮肤水分流失速率TEWL和皮肤水含量，测试环境、方法与上相同。将经皮水分流失速率减小值和皮肤水含量测试值绘制成图。
3 结果与讨论
3.1保湿共输送纳米乳形态、粒径及粒径分布
透射电子显微镜检测结果如图1所示。
图1 保湿共输送纳米乳透射电镜图
Fig.1 TEM of moisturizing co-delivery nanoemulsion
由图可知，纳米乳呈规整的球形，大小均一。激光粒度仪测试结果显示，纳米乳的粒径为47.4 nm，多分散系数PDI为0.231，粒径分布范围较窄，表明纳米乳粒径大小均一。
3.2保湿共输送纳米乳稳定性
保湿共输送纳米乳在转速为4500 r/min条件下离心10分钟，未见分层析出现象，颜色和澄清度未发生改变。实验结果可知，纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照(光照度4000 lux，10℃)的条件下各放置3个月，无团聚、分层现象，粒径在40 nm~60 nm之间，粒径分布PDI在0.1~0.3 之间，粒径和PDI未发生显著性变化，表明研制的保湿共输送纳米乳稳定性良好。
3.3保湿共输送纳米乳皮肤刺激性
根据实验结果可知，空白纳米乳和保湿共输送纳米乳涂抹于家兔皮肤后，7天内均无充血、红肿现象，说明研制的保湿共输送纳米乳对皮肤没有刺激性。
3.4保湿共输送纳米乳保湿功效
在保湿共输送纳米乳的保湿功效评价实验中，测试了纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂在24 h内的即时保湿效果和长效保湿效果，测试结果如图2。
3.2保湿共输送纳米乳稳定性
保湿共输送纳米乳在转速为4500 r/min条件下离心10分钟，未见分层析出现象，颜色和澄清度未发生改变。实验结果可知，纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照(光照度4000 lux，10℃)的条件下各放置3个月，无团聚、分层现象，粒径在40 nm~60 nm之间，粒径分布PDI在0.1~0.3 之间，粒径和PDI未发生显著性变化，表明研制的保湿共输送纳米乳稳定性良好。
3.3保湿共输送纳米乳皮肤刺激性
根据实验结果可知，空白纳米乳和保湿共输送纳米乳涂抹于家兔皮肤后，7天内均无充血、红肿现象，说明研制的保湿共输送纳米乳对皮肤没有刺激性。
3.4保湿共输送纳米乳保湿功效
在保湿共输送纳米乳的保湿功效评价实验中，测试了纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂在24 h内的即时保湿效果和长效保湿效果，测试结果如图2。
图2 纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂使用24 h皮肤水含量测试
Fig.2 Skin moisture content test of the composite nanoemulsion cream, unpackaged normal cream and blank group using in 24 hours
图2中皮肤水含量增加计算公式如下：
皮肤水含量增加=皮肤水含量测试值－皮肤水含量起始值
式中：
皮肤水含量起始值：涂抹样品前皮肤水含量；
皮肤水含量测试值：涂抹样品后不同时间点皮肤水含量。
如图2所示，纳米乳复合霜剂和普通霜剂保湿趋势基本一致，但纳米乳复合霜剂的即时保湿效果和长时保湿效果均优于活性物浓度相同的普通霜剂，涂抹纳米乳复合霜剂0.5小时后，与涂抹前相比，皮肤水含量增加39.0%，24小时后皮肤水含量增加仍达13.9%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂0.5小时后，皮肤水含量仅增长24.8%，24小时后皮肤水含量增加仅有8.9%。表明保湿共输送纳米乳中活性成分能快速穿透皮肤表层，并且能在皮肤内长时间滞留，使活性物长时间维持在有效浓度，实现了保湿活性成分的皮肤靶向输送。
同时，测试了28天内涂抹纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂皮肤经皮水分流失速率TEWL和皮肤水含量，图3为28天内皮肤经皮水分流失速率减小值测试结果。图4为28天内皮肤水含量测试结果。
皮肤水含量起始值：涂抹样品前皮肤水含量；
皮肤水含量测试值：涂抹样品后不同时间点皮肤水含量。
如图2所示，纳米乳复合霜剂和普通霜剂保湿趋势基本一致，但纳米乳复合霜剂的即时保湿效果和长时保湿效果均优于活性物浓度相同的普通霜剂，涂抹纳米乳复合霜剂0.5小时后，与涂抹前相比，皮肤水含量增加39.0%，24小时后皮肤水含量增加仍达13.9%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂0.5小时后，皮肤水含量仅增长24.8%，24小时后皮肤水含量增加仅有8.9%。表明保湿共输送纳米乳中活性成分能快速穿透皮肤表层，并且能在皮肤内长时间滞留，使活性物长时间维持在有效浓度，实现了保湿活性成分的皮肤靶向输送。
同时，测试了28天内涂抹纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂皮肤经皮水分流失速率TEWL和皮肤水含量，图3为28天内皮肤经皮水分流失速率减小值测试结果。图4为28天内皮肤水含量测试结果。
图3 纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂使用28 d皮肤水分流失速率测试
Fig.3 Skin moisture loss test of the composite nanoemulsion cream, unpackaged normal cream and blank group using in 28 days
图3中经皮水分流失速率减小值计算公式如下：
经皮水分流失速率减小值=100(TEWL起始值－TEWL测试值)/TEWL起始值
式中：
TEWL起始值：涂抹样品前皮肤经皮水分流失速率；
TEWL测试值：涂抹样品后不同时间点皮肤经皮水分流失速率。
如图3所示，在使用纳米乳复合霜剂10天后，相对于涂抹样品前经皮水分流失速率TEWL减小了9.4%，使用28天后TEWL减小了21.3%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂10天后，TEWL仅减小3.5%，28天后TEWL仅减小了7.8%。说明使用纳米乳复合霜剂后皮肤屏障迅速得到修复，皮肤中神经酰胺的量得到补充，表明保湿共输送纳米乳中的神经酰胺 3能有效穿透皮肤表层并在皮肤组织中富集。而普通霜剂效果较差，这是因为神经酰胺 3为高结晶性物质，溶解度低，普通霜剂中的神经酰胺 3在放置过程中易结晶析出，皮肤透过性差。
TEWL起始值：涂抹样品前皮肤经皮水分流失速率；
TEWL测试值：涂抹样品后不同时间点皮肤经皮水分流失速率。
如图3所示，在使用纳米乳复合霜剂10天后，相对于涂抹样品前经皮水分流失速率TEWL减小了9.4%，使用28天后TEWL减小了21.3%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂10天后，TEWL仅减小3.5%，28天后TEWL仅减小了7.8%。说明使用纳米乳复合霜剂后皮肤屏障迅速得到修复，皮肤中神经酰胺的量得到补充，表明保湿共输送纳米乳中的神经酰胺 3能有效穿透皮肤表层并在皮肤组织中富集。而普通霜剂效果较差，这是因为神经酰胺 3为高结晶性物质，溶解度低，普通霜剂中的神经酰胺 3在放置过程中易结晶析出，皮肤透过性差。
图4 纳米乳复合霜剂、普通霜剂及空白霜剂使用28 d皮肤水含量测试
Fig.4 Skin moisture content test of the composite nanoemulsion cream, unpackaged normal cream and blank group using in 28 days
图4中皮肤水含量增加计算公式如下：
皮肤水含量增加=皮肤水含量测试值－皮肤水含量起始值
式中：
皮肤水含量起始值：涂抹样品前皮肤水含量；
皮肤水含量测试值：连续涂抹样品后不同时间点皮肤水含量。
如图4所示，在使用纳米乳复合霜剂28天后，与使用样品前相比，皮肤水含量增加为42.3%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂28天后皮肤水含量增加仅为22.7%。说明纳米乳复合霜剂对皮肤自身水合能力的提高明显优于普通霜剂，保湿共输送纳米乳能使表皮中神经酰胺的含量提高，角质层持水能力增强，有效增强皮肤保湿和屏障功能。
4 结论
纳米乳可有效促进活性成分透皮吸收，改善活性成分的稳定性和水分散性，并实现活性成分的缓释、控释，目前在功能化妆品领域显示了良好的应用前景[22-26]。将聚谷氨酸钠、海藻糖、稻米发酵产物滤液、霍霍巴籽油、神经酰胺 3等不同功效的保湿活性成分同时包载于同一纳米乳中，研制多效保湿共输送纳米乳，并应用于保湿化妆品中，显著提高化妆品的保湿功效。
粒径分布是鉴定纳米乳的重要指标，也是评价纳米乳稳定性的重要参数，纳米乳的外观、结构及药效等性质会受粒径大小的影响[27]。保湿共输送纳米乳呈规整的球形，大小均一，粒径为47.4 nm，多分散系数PDI为0.231，粒径分布范围较窄。纳米乳的稳定性也是考查纳米乳是否适合应用的重要指标[28-29]。保湿共输送纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照(光照度4000 lux，10℃)的条件下各放置3个月，无团聚、分层现象，并且粒径和PDI未发生显著性变化，稳定性良好。
该纳米乳对皮肤温和无刺激，在保湿功效评价试验中纳米乳复合霜剂的即时保湿效果和长时保湿效果均明显优于活性物浓度相同的普通霜剂。持续使用纳米乳复合霜剂28天后，经皮水分流失速率TEWL显著降低，皮肤含水量明显提高，纳米乳复合霜剂透皮效果明显优于普通霜剂。保湿共输送纳米乳能使表皮中神经酰胺的含量提高，强化皮肤屏障功能，提高皮肤自身水合作用。
实验结果表明，研制的保湿共输送纳米乳安全性高，能够实现不同功效保湿活性成分的透皮共输送，具有优异的保湿功效和皮肤屏障修复功效，在保湿化妆品中显示了良好的应用前景。
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皮肤水含量起始值：涂抹样品前皮肤水含量；
皮肤水含量测试值：连续涂抹样品后不同时间点皮肤水含量。
如图4所示，在使用纳米乳复合霜剂28天后，与使用样品前相比，皮肤水含量增加为42.3%，而涂抹活性物浓度相同的普通霜剂28天后皮肤水含量增加仅为22.7%。说明纳米乳复合霜剂对皮肤自身水合能力的提高明显优于普通霜剂，保湿共输送纳米乳能使表皮中神经酰胺的含量提高，角质层持水能力增强，有效增强皮肤保湿和屏障功能。
4 结论
纳米乳可有效促进活性成分透皮吸收，改善活性成分的稳定性和水分散性，并实现活性成分的缓释、控释，目前在功能化妆品领域显示了良好的应用前景[22-26]。将聚谷氨酸钠、海藻糖、稻米发酵产物滤液、霍霍巴籽油、神经酰胺 3等不同功效的保湿活性成分同时包载于同一纳米乳中，研制多效保湿共输送纳米乳，并应用于保湿化妆品中，显著提高化妆品的保湿功效。
粒径分布是鉴定纳米乳的重要指标，也是评价纳米乳稳定性的重要参数，纳米乳的外观、结构及药效等性质会受粒径大小的影响[27]。保湿共输送纳米乳呈规整的球形，大小均一，粒径为47.4 nm，多分散系数PDI为0.231，粒径分布范围较窄。纳米乳的稳定性也是考查纳米乳是否适合应用的重要指标[28-29]。保湿共输送纳米乳在常温、4℃、45℃、紫外线辐照(光照度4000 lux，10℃)的条件下各放置3个月，无团聚、分层现象，并且粒径和PDI未发生显著性变化，稳定性良好。
该纳米乳对皮肤温和无刺激，在保湿功效评价试验中纳米乳复合霜剂的即时保湿效果和长时保湿效果均明显优于活性物浓度相同的普通霜剂。持续使用纳米乳复合霜剂28天后，经皮水分流失速率TEWL显著降低，皮肤含水量明显提高，纳米乳复合霜剂透皮效果明显优于普通霜剂。保湿共输送纳米乳能使表皮中神经酰胺的含量提高，强化皮肤屏障功能，提高皮肤自身水合作用。
实验结果表明，研制的保湿共输送纳米乳安全性高，能够实现不同功效保湿活性成分的透皮共输送，具有优异的保湿功效和皮肤屏障修复功效，在保湿化妆品中显示了良好的应用前景。
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